پس از شکست ایرانیان از لشکریان اسکندر و گشوده شدن پایتخت هخامنشی، داریوش سوم به سوی شرق متواری گشت و توسط بسوس ،بدخش (والی) بلخ، کشته شد . در سال ۳۲۹ پیش از میلاد، اسکندر مقدونی پا به سرزمین هندوکش که تاریخ ‌نویسان یونانی آن را پاراپومیسوس (''Parapomisus'') گفته‌اند نهاد. اسکندر هرات را تصرف و پس از سپری نمودن زمستان در سیستان، وارد ناحیه‌ای شد که به نامش اسکندریه (قندهار امروزی) نامیده شد. لشکریان اسکندر پس از اشغال غزنه و کابل، در شمال کابل (غوربند) شهرک دیگری را نیز به نام اسکندریهٔ قفقاز بنا نهادند. اسکندر با سپاهیان خود وارد مناطق حاصل‌خیز آسیای میانه شد و می‌گویند با دختر یکی از خان‌های محلی تخارستان ازدواج کرد که اسمش رخسانه بود. اسکندر به مدت یک سال در دشت‌های آسیای میانه سرگردان بود و با تاخت ‌وتاز جنگجویان این سامانها روبرو می ‌گشت و شماری از سپاهیانش را نیز به علت سرما و کمبود خواروبار از دست داد . پس از برونرفت اسکندر از باکتریا (سرزمین باختر)، برخی از سردارانش در باختر پادشاهی کوچکی تشکیل داده و مدت دوصد سال بر این سرزمین فرمان راندند. از این دوره دو سده پادشاهان یونانی باکتریا ( یونان و باختر ) چیزی به جا نمانده است جز برخی از سکه های آن زمان که نشان دهنده پادشاهی مستقل آن عهد می باشد.

از ٤٠ قبل از ميلاد تا ٣٣٠ ميلادي

کوشانیان

در قرن اول میلادی، قبایل صحراگرد یوئه چی که از جانب شمال وارد باکتریا ( باختر ) شده بودند یونانی‌ها را تارومار کرده، باختر را تصرف نمودند و سلسلهٔ کوشان را بنا نهادند. کوشانی‌ها که تجربهٔ حکومت نداشتند، امپراتوری خویش را بر ویرانه‌های امپرتوری یونانی بنا نهاده و دوباره سکه‌های یونانی و حتی الفبای یونانی را متداول ساختند. کوشانیها تا اواسط فرن اول میلادی شهرهای کابل و قندهار را نیز تسخیر کرده و امپراطوری خویش را وسعت بخشیدند. در این دوران دین بودایی نیز توسط آشوکا به این سرزمین وارد شد. در دوران حکمرانی کانیشکا، مبلغان آئین بودایی از طریق آسیای مرکزی به چین سفر نموده و در پخش و اشاعهٔ این آیین تلاشهای زیادی کردند. دورهٔ کوشانی‌ها را می‌توان دورهٔ تمدن جدیدی برای افغانستان محسوب کرد: این خاندان در پیکرتراشی پیشرفت‌های بسیاری کرد و بت‌های ۳۵ و ۵۳ متری بامیان که توسط طالبان نابود شدند از یادگارهای همین دوره بودند. خاندان کوشان در حوالی سال ۲۲۰ میلادی، زمانی که خاندانهای کوچکی اینجا و آنجا سر بلند کرده و برخی از نقاط را تصرف نمودند منقرض گشت. انقراض خاندان کوشانی پایان یک عصر یا دوره شکوفایی فرهنگی و هنری کشور بود که دیگر هیچگاه در افغانستان تکرار نشد